Vào những năm đầu đôi mươi, Felipe Calderón đã là chủ tịch phong trào thanh niên của Đảng Hành động Quốc gia.

Ông là một đại diện địa phương trong Hội đồng Lập pháp và trong hai dịp khác nhau là nghị sĩ của Hạ viện liên bang. Ông chạy đua chức thống đốc bang Michoacán vào năm 1995 và trở thành Chủ tịch Quốc gia của Đảng Hành động Quốc gia từ năm 1996 đến 1999. Trong suốt nhiệm kì của mình, đảng của ông duy trì quyền kiểm soát đối với 14 thủ phủ bang song cũng đối mặt với việc suy giảm sự hiện diện trong Hạ viện liên bang.

Ngay sau khi Vicente Fox nhậm chức tổng thống, Calderón đã được bổ nhiệm là giám đốc của Banobras, một ngân hàng phát triển thuộc sở hữu của nhà nước. Các đối thủ chính trị đã cáo buộc ông phạm tội lạm dụng[5] tuy nhiên ông đã sử dụng các phương tiện khác để chính thức hóa giao dịch của mình.[6]

Sau đó, ông tham gia nội các của tổng thống với vai trò Bộ trưởng Năng lượng, thay thế cho Ernesto Martens. Ông rời khỏi vị trí vào tháng 5 năm 2004 để phản đối những lời chỉ trích của Vicente Fox về tham vọng tổng thống của ông trong khi lại ủng hộ Santiago Creel.

Các thành viên trong Đảng Hành động Quốc gia đã lựa chọn ông làm ứng cử viên tổng thống của đảng trong ba cuộc bầu cử sơ bộ, ông đã đánh bại cựu Bộ trưởng Nội vụ được Tổng thống Vicente Fox ưu ái, và do đó việc ông trở thành ứng cử viên của đảng khiến nhiều nhà phân tích ngạc nhiên. Chiến dịch của Felipe Calderón đã lấy được đà sau cuộc tranh luận ứng cử viên tổng thống đầu tiên. Số liệu thăm dò sau đó đã cho thấy ông dẫn trước López Obrador từ tháng 3 đến tháng 5; một số cuộc thăm dò cuối cùng có kết quả là ông dẫn trước 9 điểm. Khuynh hướng có lợi cho ông đã bị ngăn lại sau cuộc tranh luận thứ hai khi Lopez Obrador quyết định bắt đầu tham gia tranh luận. Một số cuộc thăm dò cuối cùng trước ngày bỏ phiếu cho thấy số điểm dẫn trước đối thủ của ông đã bị thu hẹp, nhiều cuộc thăm dò cho thấy López Obrador dẫn trước.